在如今暢銷藥排行榜上免疫治療腫瘤的藥物已占據相當大的市場份額。去年，新基Revlimid銷售額達81.87億美元，位列藥物銷售排名第三。百時美施貴寶的Opdivo和Yervoy也銷售過10億，分別為49.48億美元和12.44億美元。另一個腫瘤免疫藥物巨頭默沙東的Keytruda 2017年銷售額相比前年增長1倍多，達到了38.09億美元。

 

　　去年，腫瘤免疫藥物占據的總市場份額已超過200億美元，其中多個藥物成為銷售額超過10美元的“重磅炸彈”。去年一年，羅氏與基因泰克合作開發的Tecentriq銷售額達5.10億美元。面對這一新興市場，各大公司都希望通過合作的方式開發更多藥物或開發新適應癥。

 

　　最近，GEN盤點了在腫瘤免疫治療領域最新的十大合作開發項目。十個項目總價值約345.13億美元，相較于去年GEN榜單的總價值增長了34%。各大制藥巨頭一致看好市場，交易價格節節攀升。十個項目的前期付款總額達43.68億美元，較上一年增長59%。另一數據則更為明顯：今年上榜的十個項目交易額均超過20億美元，上一年只有六個項目達到這一數字。這份榜單暗示著腫瘤免疫藥物的開發模式從早期開發合作向臨床試驗合作轉型。

 

 

　　總價：21億美元，包括3700萬美元前期付款。

 

　　2017年1月5日施維雅宣布與Pieris共同開發Pieris的雙檢查點抑制劑PRS-332以及其他7個腫瘤免疫治療候選藥物。PRS-332是雙方合作的五個雙特異性抗體藥物的第一個項目。另外Pieris獨特的Anticalin蛋白技術也是吸引施維雅的一方面原因，他們希望在Anticalin蛋白基礎上開發更多的免疫腫瘤雙特異性抗體藥物。在此合作中施維雅擁有美國之外銷售權，美國本土銷售權仍歸Pieris所有。目前，PRS-332處于臨床申請階段，合作涉及的其他項目處于臨床前研究階段。

 

 

　　總價：21.7億美元，包括6.4億美元前期付款。

 

　　2015年7月28日，賽諾菲和再生元宣布共同開發PD-1抑制劑REGN2810 （cemiplimab）。雙方共同出資3.25億美元用于后續臨床試驗。據最新的報道，cemiplimab正處于FDA的BLA機動送審（rolling submission）階段。去年12月，再生元公布了針對晚期鱗狀細胞癌的II期臨床結果，總體緩解率（ORR）達46.2%，疾病控制率達到69.2%。此前，cemiplimab被FDA批準為針對CSCC的突破性療法。在其他適應癥方面，治療非小細胞肺癌和宮頸癌處于III臨床階段、治療基底細胞癌處于II期臨床階段。同時，再生元還計劃同其他公司合作開發聯合用藥方案。例如與ISA公司合作，開發cemiplimab與ISA-101聯合用藥治療HPV-16引起的癌癥；與Inovio的INO-5401或INO-9012聯用治療新診斷的多形性成膠質細胞瘤；與SillaGen的Pexa-Vec聯用治療轉移性或晚期腎細胞癌。Cemiplimab有望成為繼Keytruda 和 Opdivo之后下一個PD-1重磅藥物。

 

 

　　總價：超過25.6億美元，包括1.5億美元前期付款。

 

　　諾華和Xencor合作開發Xencor的兩種T細胞參與的雙特異性抗體：用于治療急性髓細胞白血病（AML）的XmAb®14045和用于治療B細胞惡性腫瘤的XmAb®13676。Xencor保留美國本土銷售權而諾華負責開發國際市場。此外諾華獲得使用Xencor專有的雙特異性抗體技術開發和銷售由諾華選擇的4對靶標（每對2.5億美元里程碑付款）。Xencor還授權諾華使用其核心技術：XmAb Fc技術，用于開發10個新靶標藥物。每開發一個項目，諾華需要支付Xencor 7600萬美元里程碑付款。

 

　　目前，XmAb®14045和XmAb®13676均處在I期臨床階段，臨床結果將在今明兩年陸續披露。

 

 

　　總價：超過26億美元，包括前期付款2.25億美元，3600萬美元股權投資。

 

　　2016年7月19日，新基宣布同Jounce合作開發針對誘導T細胞共刺激分子（ICOS）的單克隆抗體JTX-2011。新基還可以從Jounce研發初期的候選藥物中選擇4個進行開發，還可以選擇PD-1候選藥物JTX-4014。JTX-2011去年進入II期臨床階段，用于單獨使用、同BMS的PD-1抑制劑Opdivo聯用治療多種實體瘤（包括胃癌和三陰性乳腺癌）。

 

　　臨床結果將在今年ASCO上報道。今年，Jounce還計劃開發JTX-2011同CTLA-4抑制劑的聯合用藥方案。此外，PD-1抑制劑JTX-4014也計劃在今年進行IND申請。

 

 

　　總價：28.5億美元，包括8.95億美元前期付款。

 

　　2014年11月17日，默克授權輝瑞共同開發PD-L1免疫檢查點抑制劑Bavencio。去年，Bavencio從FDA獲得了針對兩個適應癥的優先審批資格，分別是晚期或轉移性尿路上皮癌（MUC）和轉移性默克爾細胞癌（MCC）。作為第一個用于治療罕見性皮膚癌（MCC）的藥物，Bavencio在歐洲、日本、瑞士和加拿大都獲得了批準。在2017年12月，FDA批準了Bavencio和輝瑞的Inlyta聯合用藥治療晚期腎細胞癌患者。但是在今年2月，Bavencio® 在針對中晚期復發性轉移性非小細胞肺癌患者的III期臨床試驗中未能達到一級終點。據輝瑞透露，截止至2017年底，總共支付默克1.4億美元里程碑付款。

 

 

　　總價：28.85億美元，包括8000萬美元前期付款。

 

　　Cellectis作為CAR-T藥物研發最前沿的公司與輝瑞和施維雅都有合作。這家法國公司在CAR-T藥物研發方面具有很強的實力和豐富的經驗。根據協議，輝瑞擁有獨家開發和商業化Cellectis的15個靶標的權利。此外Cellectis可以選擇12個靶標，雙方將合作開展針對其中4個靶標的臨床前研究，Cellectis將獨立負責其余8個靶標的研究。Cellectis將負責其所選定的12個靶標的開發和商業化。輝瑞擁有共同合作開發的4個靶標的優先選擇權。Cellectis還將有資格獲得輝瑞每個CAR-T產品高達1.85億美元的里程碑付款。

 

　　施維雅則出資3.38億美元擁有UCART19的專營權。施維雅隨后將其在美國的開發和商業化權利授予輝瑞，自己保留在世界其他國家和地區的開發和商業化權利。這一藥物處在針對成人和兒童兩項復發性/難治性B-ALL的I期臨床階段。據報道，臨床實驗的初步結果沒有出現意料之外的毒副作用。

 

　　4、百時美施貴寶和CytomX Therapeutics

 

　　總價：28.88億美元，包括2億美元前期付款。

 

　　早在2014年5月，BMS就同CytomX簽署了一項總額達12億美元的Probody抗體全球性研究合作及授權協議，利用CytomX的Probody抗體平臺開發新的腫瘤免疫治療藥物。近期，兩公司繼續擴大合作，涉及8個新項目（其中6個為腫瘤藥物，2個為非腫瘤藥物）。其中每個項目，CytomX將有資格獲得4.48億美元的開發、監管、銷售里程碑款項及產品在未來銷售的特許權使用費。兩個公司合作的第一個項目BMS-986249，處于單獨用藥和聯合用藥（同BMS公司的Opdivo®）治療實體瘤的I/II期臨床階段。

 

　　3、百時美施貴寶和Nektar Therapeutics

 

　　總價：36億美元，包括18億美元前期付款。

 

　　百時美施貴寶正積極的拓展其免疫療法的治療領域，同Nektar合作開發NKTR-214與Opdivo或Yervoy聯合用藥的治療方案。這一方案將廣泛的拓展適應癥：包括黑素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌和三陰性乳腺癌等。目前，從I/II期臨床結果來看，NKTR-214與Opdivo聯用和NKTR-214，Opdivo，Tecentriq（羅氏/基因泰克）三者聯用都得到了積極的結果。有分析認為，這可能使BMS更有信心收購Nektar。

 

 

　　總價：57.7億美元，包括3億美元前期付款。

 

　　另一大腫瘤免疫治療巨頭默沙東同樣希望拓展其明星藥物Keytruda的市場。今年3月，默沙東宣布與衛材合作，將Lenvima® （lenvatinib mesylate）納入產品線。兩公司合作開發聯用組合，計劃開展多達11項新適應癥。目前，這一組合已經獲得了FDA授予的針對腎細胞癌突破性治療方案認證。Lenvima在2017年的銷售額為2.204億美元，預計今年將提高三倍，峰值銷售額有望突破10億美元。

 

 

　　總價：71.39億美元。

 

　　2014年，默沙東宣布與Ablynx合作共同開發納米抗體藥物，包括12個臨床前或概念項目，默沙東負責臨床試驗，制造以及商業化。在這段時間的合作中，默沙東總共支付了4070萬美元前期付款和740萬美元的里程碑付款。今年1月，賽諾菲斥資39億美元收購了Ablynx公司的所有研發管線。旨在擴大賽諾菲在罕見血液病治療領域的優勢。去年，Ablynx開展了一項針對雙特異性抗體的毒理學研究，已完成第二階段的體內驗證。今年3月的投資報告中顯示，Ablynx將啟動兩項新的合作臨床試驗。