醫藥網4月11日訊　MAH制度即藥品上市許可持有人制度的試點始于2016年6月國務院辦公廳印發《藥品上市許可持有人制度試點方案》，在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個省（市）開展藥品上市許可持有人制度試點，試點將實施至2018年11月4日。

 

　　2017年10月，總局辦公廳公開征求《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》意見，第六條提到“國家實行藥品上市許可持有人制度”這意味著2018年底后MAH將全面推開。

 

　　MAH目前試點了那么多省份，但是目前成功的案例大多數都是同一集團內部的生產產地變更，或者是同一藥品企業獲得新藥證書且獲得藥品上市許可持有人且預計生產產地還是在該企業內。

 

　　絕少出現藥品上市許可持有人和生產企業不屬于同一集團或同一生產企業，但是MAH制度其中的最大一個亮點是改變藥品批準文號與生產企業捆綁的模式，允許持有人多點委托生產，現實與政策目標不能一致，這是為何？

 

　　這主要是適用于MAH的藥品非常有限。根據試點方案，方案實施后批準上市即2015年11月5日的新藥、按與原研藥品質量和療效一致的新標準批準上市的仿制藥、方案實施前已批準上市的通過質量和療效一致性評價的藥品、試點行政區域內藥品生產企業整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的且該企業持有藥品批準文號的藥品。

 

　　MAH在2016年開始試點。2016年正值CFDA藥品注冊改革，2015年11月5日以后獲批的新藥和與原研藥品質量和療效一致的新標準批準上市的仿制藥非常少，而且獲批的產品對應的生產廠家大多都是大企業，需要委托生產的可能性非常少。

 

　　再說2015年11月5日以后獲批的產品大多數都是藥品批準文號與生產企業捆綁模式年代的產品，一般而言，研發者和生產機構都已經簽好相關合作協議，藥品上市許可持有人變更的可能性很小。

 

　　對于2015年11月5日以前批準上市的通過質量和療效一致性評價的藥品在2017年12月月底才公布第一批，這批產品有多少通過MAH擴大產能有待時間證實。但是2018年來看，這批產品短期內是很難做到持有人多點委托生產的。

 

　　于是對于企業來說，只有“試點行政區域內，藥品生產企業整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的，該企業持有藥品批準文號的藥品”最有可能享受到MAH政策所帶來的優待。

 

　　從2016年下半年注冊法規改革基本定調，仿制藥的研發周期最快也要18個月，由研發機構主導委托生產MAH模式預計理想狀態下最快也要在2018年年底完成申報，2019年化學藥品最新注冊分類四類快速獲批，預計2020年才是研發機構主導MAH收獲之年。創新藥預計還要延遲至少三年。

 

　　2015年11月5日以前批準上市的通過質量和療效一致性評價的藥品則有可能在2018年開始通過委托生產方式增加產能，但更有可能的是國控系、復星系的集團內的多點生產。

 

　　由此看來，MAH短期內就想開花結果的難度非常大。

 

 

 

　　藥品上市許可持有人需要對上市藥品的安全性、有效性和質量可控性進行持續考察研究，履行藥品的全生命周期管理，并承擔法律責任。藥品上市許可的申請人應當具備與申報藥品全生命周期管理相關的質量管理體系及風險管理體系等（包括藥物警戒管理系統）；申請人準備自行生產擬上市藥品的，還應當具備符合生產質量管理規范要求的藥品生產條件。

 

　　藥品上市許可持有人應系統性評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性等的影響，根據變更類型提交相應申請，并將所有變更匯總在年度報告中等規則都要求藥品上市許可持有人擁有全面且系統的藥品質量管理體系。

 

　　我國大多數企業都沒有建立系統性的質量管理體系，對于全生命周期應該如何管理許多企業都還在學習階段，MAH模式要求的是企業能將成熟的質量管理體系輸出委外生產企業，在當下對產品高要求的新環境下，除非是本身沒有生產企業的研發單位，否則一般生產企業都不會隨意委外擴充產能。

 

 

　　根據《藥品注冊管理辦法》最新的征求意見稿，提到多個主體聯合研制藥品，應當明確其中一個主體作為藥品上市許可申請的申請人并說明其他合作研發機構，其他合作研發機構不得就同一品種使用相同資料重復申請。這意味著一些資本或銷售代理制企業想通過MAH布局產品時，一定要慎重選擇CRO機構，有些機構一家賣多家的資料要小心入坑。

 

 

　　在藥品上市許可申請審評審批期間，申請人原則上不得發生生產過程、質控和生產場地等方面影響產品質量、療效、安全性的重大變更。確需變更的，申請人應撤回原藥品上市許可申請，在完成變更研究后重新提出藥品上市許可申請。未按要求撤回且堅持進行變更的，其變更后研究資料和數據藥品審評機構可不予考慮。

 

　　藥品上市許可持有人、受托生產企業或藥品名稱等監管信息變更，按照重大變更管理，需要通過系列的研究工作證明變更對藥品安全性、有效性和質量可控性不產生負面影響。

 

　　對于僅涉及文字性變化的藥品上市許可持有人或受托生產企業的名稱、地址變更，按照中度變更管理，需要相應的研究工作證明變更對藥品安全性、有效性和質量可控性不產生負面影響。

 

　　這意味著藥品上市許可持有人基本很難變更，相較于以往的技術轉讓更換產品的所有權，MAH并沒簡化相應的變更程序。

 

　　MAH制度的落地還要看各省藥監局對MAH的理解。為了監管便利，個別省份不允許監控難度較大的產品轉移出省。如何通過政策打破區域壁壘還要看MAH制度正式稿。

 

 

　　藥品上市許可持有人負責藥品生產銷售全鏈條和藥品全生命周期管理，對藥品臨床前研究、臨床試驗、生產制造、經銷配送、不良反應監測等承擔全部法律責任。

 

　　MAH要求持有人應建立藥物警戒體系，特別是按照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》的有關要求，開展藥品不良反應監測，持續考察上市后藥品的安全性和有效性，對已識別風險的藥品及時采取風險控制措施，直接向食品藥品監管部門報告臨床中的不良反應和處置措施。

 

　　持有人可與相關第三方開展合作，委托其開展試點品種的藥物警戒，但不免除持有人應當履行的義務與責任。

 

　　國內不少企業都沒有建設全面的不良反應監測數據庫，沒有藥品銷售經驗的研發機構管理經銷配送和不良反應監測更是吃力。藥物警戒體系將會是CFDA考核研發企業有無能力管理產品上市后一連串事宜的考核關鍵點，沒有相關體系和架構設想的研發企業預計要唱《涼涼》了。此外兩票制、醫藥代表備案制的管理對于研發機構MAH的管理也是大挑戰。

 

 

　　MAH對國內生產企業來說，相當于一下拔高了管理標準，執行難度非常大。暫時只有大而全的集團企業能夠真正hold得住MAH制度。相關人才也非常欠缺。預計短期內國內企業還是先以MAH制度要求提升自己，完善體系，才會考慮多點委托生產的事宜。